【IGC2024 9月6日精彩演讲摘要】外泌体应用研发及产业化专场
9月6日，IGC 第八届免疫基因及细胞治疗大会将于北京国际会议中心成功拉开帷幕！
作为国内最大规模的CGT活动之一，今年IGC大会特设12+场深度细分论坛，28大精彩专题，50+展商同台亮相，集结170+IO/GCT领域科研学者/KOL、企业领路人等专家讲者，两天活动共计吸引3000+人次的专业精英听众出席。
外泌体应用研发及产业化专场现场纪要
话题：外泌体的研究前沿和应用
嘉宾：张莹，清华大学，研究系列教师，博士
张莹教授分享了尹航教授团队在外泌体领域10余年的研究成果，主要从3个方面对外泌体的研究前沿和应用进行了分享。
1. 细胞通讯新机制的研究：外泌体在Toll样受体介导的天然免疫调控中发挥重要作用。Toll样受体9激活后，巨噬细胞释放的外泌体可转运配体DNA分子和Cdc42蛋白到未激活的细胞中，进而激活受体细胞内Toll样受体下游信号通路并增强细胞摄取外泌体的能力。
2. 核酸药物开发：外泌体产生过程中，mRNA分子的选择性转运受到特定RNA分子基序的调控。富含特定分子基序的mRNA分子能够更好的富集到外泌体中。
3. 癌症治疗的新视角：非小细胞肺癌患者血浆中的外泌体携带多种癌症相关的mRNA，且NPM1的表达水平与这些mRNA的含量呈相关性，可作为潜在癌症治疗的靶点。
除了上述研究领域外，团队还揭示了外泌体miRNA在衰老过程中的关键作用。
话题：工程化外泌体在皮肤创面修复方面的应用研究
嘉宾：赵振林，深圳市瑞普逊干细胞再生医学研究院，院长；国家肿瘤工程实验室转化中心，副主任；深圳大学第一附属医院干细胞中心主任
赵振林博士主要分享了：赵博士强调了外泌体在研究和应用方面具有创新性进展，以及面临的一些现实的挑战。
赵博士从外泌体及其应用前景、外泌体在皮肤创面修复方面应用、构建工程化外泌体进行皮肤创面修复3个方面进行了分享：
基于外泌体（具有完整的生物膜结构，直径在30-150 nm）的生物特性对其作为载体提供了潜力，外泌体中包含的生物成分（内载有DNA、mRNA、miRNA、蛋白质和脂质等成分）调节信号通路以发挥作用，这也是外泌体作为生物组分进行生物干预的作用基础。赵博士详细介绍了外泌体的生物作用机制和外泌体在药物开发思路。
目前，外泌体的应用主要在三个大方向：诊断diagnostics（液体活检）、治疗therapeutics（外泌体可以透过BBB和内含物的调节功能、外泌体的纳米级别的特性）、药物载体drug delivery（脂质膜的载体，将化疗药载体，用红细胞外泌体作为载体）。国外对于外泌体的布局主要集中在肿瘤领域，赵博士团队主要研究在外泌体诊断方面（脑胶质瘤）和治疗方面的应用（皮肤修复）。
外泌体在皮肤创面修复方面的应用，主要是利用外泌体本身的生物学功能作用，其最大的优势是无免疫排斥问题和无致瘤性。在皮肤创面修复的不同时期中，血小板来源的外泌体在止血期具有较好的应用价值。目前国内国外平台注册的外泌体相关临床研究还相对较少。赵博士的团队将干细胞外泌体和功能性纳米材料结合来缓解氧化应激和缺血不利因素。
话题：基于人类诱导性多能干细胞的疾病模型库和外泌体药物研发
嘉宾：应明耀，美国约翰霍普金斯大学医学院副教授；国典医药联合创始人，首席技术官
应明耀博士分享诱导性多能干细胞（IPSC）技术可以为转化医学提供重要的干细胞库，实现个性化精准医疗。在药物研发方向IPSC可以对药效评估提供技术平台，比如心脏类器官可以对药物有效性和安全性进行评估。选择IPSC的外泌体可以透过血脑屏障BBB，递送小分子药物入脑。另外，IPSC的工程化（增殖能力强和基因编辑能力）改造具有较大优势，是选择该细胞的外泌体的原因所在。
对于外泌体药物研发策略有天然外泌体药物、基因工程化外泌体药物、外泌体负载药物。
话题：外泌体产业发展趋势与挑战
嘉宾：吴曙霞，艾一生命，副总经理
外泌体（30-150 nm）是细胞分泌的细胞外囊泡，在医药、医疗美容、抗衰老以及康复治疗等领域具有广泛的应用前景。
吴曙霞博士指出，干细胞外泌体的研究正逐渐从基础科学过渡到实际应用，其产业化应用在疾病早期筛查与诊断、疾病治疗以及作为药物载体等方向进展迅速。基于干细胞的天然外泌体和基因工程化外泌体是主要的细胞外囊泡药物研发方向，基因编辑、外泌体等新兴科技对CGT产业未来的研发方向将产生重大影响。她分享了国内外行业的研发进展。多项产品在美国进入了IND（研究性新药）阶段，例如Direct Biologics公司的Exflo干细胞外泌体已经通过FDA再生医学快速审批通道进入了临床，正在进行Ⅲ期临床试验。AB126（由美国Aruna Bio公司从神经细胞中提取）对于脑卒中治疗具有良好的效果。艾一生命科技作为皮肤黏膜领域的创新者，专注于开发干细胞来源的外泌体生物制品和干细胞治疗药物。在干细胞外泌体化妆品领域，美国Elevai公司已在Nasdaq上市。
她也指出了产业发展面临的挑战，包括外泌体生产工艺的完善、产品审评标准指南的建立、临床转化效应评价技术的建立，以及产业链上下游配套的健全等，需要通过政产学研医全产业链的共同努力解决。
圆桌讨论：不同来源外泌体的应用和开发该如何定义和规范？
嘉宾：主持人：常智杰，清华大学医学院教授
张莹，清华大学，研究系列教师，博士
赵振林，深圳市瑞普逊干细胞再生医学研究院，院长；国家肿瘤工程实验室转化中心，副主任；深圳大学第一附属医院干细胞中心主任尹海芳，天津医科大学，医学技术学院常务副院长、医学检验学院院长、医学技术现代产业学院院长
吴曙霞，艾一生命，副总经理
常智杰教授提问：我们实验室也曾做过有关外泌体的研究，今天会场也来了许多观众，表明对该领域的关注。我想提一个问题是：现在外泌体这么多不同的来源，日后怎么定义不同外泌体的功效？
尹海芳院长：我个人的看法，我在2011年外泌体领域做的比较早，使用的是未成熟的树突状细胞来源的外泌体，当时是因为对这方面的细胞来源比较了解。目前多种来源的外泌体的基础生物学知识可能没有那么清晰，也这些目前不同来源的外泌体的定义没有那么清晰地界定的原因。我个人建议规范化外泌体一定要先将原材料的来源研究清晰。比如树突状细胞是研究的比较清晰的细胞。目前不同来源的外泌体比如植物外泌体的定义就不是很清晰，这也会影响日后的功效应用。我认识外泌体规范化要开始于对来源的有效质控，对于用作药物的外泌体的质控更要清晰和严格，不要因为急功近利毁掉了这个领域。
常智杰教授提问：外泌体作为药物来说，如何把握生产的质控？如何制定外泌体的标准呢？
吴曙霞总：现阶段需要去定义和让监管部门认可。我认为不同的外泌体产品的质控标准要根据产品的不同应用领域制定不同的标准，其中，药物是最复杂的，需要制定的标准也更高。从产品倒推产品的研发和质量规范。
常智杰教授提问：如何以低成本、大规模制定外泌体产品呢？我认为外泌体不是一个单一系统。
赵振林教授：对于外泌体的大规模制备上，这分为不同来源的外泌体，比如大肠杆菌来源的外泌体；对于工程化细胞，先构建种子细胞，在特定条件下进行培养，对不同阶段的外泌体进行测序，把种子细胞摸清楚后进行大规模生产。
张莹教授：外泌体是一个高度异质性的群体，具有诱导复杂生物反应的能力。因此，对于不同来源的外泌体进行系统的分型研究是外泌体未来研究的亮点之一，能够推进外泌体领域基础研究和规范产业化发展。
观众提问：现在使用外泌体做医美，外泌体在运输中的保存问题？
吴曙霞总：外泌体在运输中的质控要低温保存运输，在制剂中使用不同的冻干工艺是有相关的文献的，冻干涉及在恢复温度时外泌体的膜可能会收到影响。
尹海芳院长：我们团队尝试海藻糖来尝试冻干，但还是会发生聚集现象。需要检测外泌体中的活性分子是否在复温后还存在。
观众提问：请问医美中外泌体的有效数量和单位大概是多少和怎么定义呢？
赵振林教授：医美领域的外泌体1x10的8次方大概可以达到医美的效果。如果是填充医美方向（1x10的11次方）的外泌体是不能冻干的，如果是面膜之类的要检测冻干复温后外泌体的生物活性。
常智杰教授：我认为外泌体在医美的填充方向应用的理论基础需要进一步研究。外泌体并不能起到填充作用，而是对皮肤细胞的功能进行了调节。
话题：基于外泌体的肝细胞癌普适性个体化免疫治疗Generalizable personalized exosome-based immunotherapy for hepatocellular carcinoma
嘉宾：尹海芳，天津医科大学，医学技术学院常务副院长、医学检验学院院长、医学技术现代产业学院院长
尹院长主要分享了树突状细胞来源的外泌体在抗肿瘤中的发现与应用。早期临床结果显示赋能不强的树突状细胞来源外泌体无法达到理想的药效，以及目前肿瘤新生抗原的鉴定临床上还是存在很多挑战。尹院长团队研究发现肝癌的靶向肽P47，在研究中显示出很强的肝癌特异性和效果，结合免疫佐剂预警素共负载于树突状细胞来源外泌体上，可以帮助招募和活化DC细胞进而达到个体化免疫治疗，在不需要识别特别的新生抗原的基础上实现抗肿瘤作用。
话题：工程化外泌体治疗眼底病的探索研究
嘉宾：王晓君，首都医科大学附属北京朝阳医院，副研究员
王晓君博士介绍了现有眼科药物治疗中存在药物弥散、半衰期短、疗效单一的问题。提出了“工程化外泌体”治疗眼病的布局：1. 多级靶向递送工程化神经干细胞外泌体治疗视网膜缺血再灌注损伤。2. “人工细胞”眼内缓释体系用于葡萄膜炎的治疗。3. Treg外泌体递送VEGF抗体抑制眼底新生血管。陶勇(王晓君)团队构建了不同来源、不同修饰方式的工程化外泌体用来治疗不同的眼底病，已完成小鼠及食蟹猴水平上的疗效及安全性验证，力争实现外泌体的临床转化。
话题：植物外泌体创新平台与小分子药物装载
嘉宾：王浩然，纽兰生物科技有限公司，创始人
王浩然博士主要介绍了植物外泌体的产业应用，植物外泌体具有较高的稳定性和安全性。植物来源的EV内含物也是多组分的，植物外泌体因为具有较低的成本、免疫原性（口服和涂抹）也具有组织穿透性和天然药用价值。与植物外泌体具有形体可变性相关。纽兰生物建立了ATLas平台是业界最大的、可供筛选的植物外泌体平台。可以对植物外泌体进行提纯-活性装载-效果研究。植物外泌体可以穿透皮肤是一种有潜力的透皮给药系统。使用植物外泌体对难溶药物进行装载可以增加药物溶解性也保证药物的装载效率。外泌体装载抗真菌制剂可以将药效提高5～6倍。植物外泌体装载Sting激动剂具有天然生物活性既有自研Sting激动剂双重作用。外泌体载医美的应用中来源于人参的外泌体表现出较好的皮肤渗透性。纽兰生物开发首个植物纳米囊泡+虾青素可以提高虾青素的稳定性，达到皮肤修复，抗皱和美白作用。
话题：外泌体规模化制备工艺开发与质量表征
嘉宾：王建武，北京恩泽康泰生物科技有限公司，CMC VP
王建武博士从3个方面进行了分享：1. 影响EVs工艺开发的关键特性；2. EVs工艺开发和质量表征策略；3. EchoPharm EVs技术平台案例。
细胞通过特定的囊泡运输机制向胞外高效输送目标分子。囊泡是细胞间通讯的一种方式。多种内外因素会影响囊泡的合成分泌。细胞内外部生理或病理环境条件的变化，会影响EVs合成分泌途径、EVs成分的分选和递送。对于外泌体工艺开发和质量表征策略，应该以终为始，从适应症出发到相关剂型与处方到生产工艺的选择。整个过程中要以患者为中心、进行风险评估。关于外泌体的质量表征策略（安全、有效、质量可控）公认的有: ISEV、ISCT、EVOLVE、Science Board of PMDA. 从王博士公司的经验对于质量表征策略要考虑含量、纯度、杂质、污染物、活性等。工艺开发策略要关注活率、细胞密度、收获频率，优选灌流模式。
外泌体的工艺开发的分离纯化时要关注有膜包裹颗粒和无膜包裹颗粒。王博士公司对于冻干制剂有比较成熟的工艺。王博士也表达了对尹航老师团队外泌体肽筛选工艺研究的期待。
话题：外泌体大规模生产工艺开发与质量表征
嘉宾：陆路，天津外泌体科技有限公司，常务副总经理
陆路博士主要从2个方面进行了分享：1. 外泌体大规模生产工艺开发；2. 外泌体表征与质量研究。使用脐带间充质干细胞获取外泌体时要注意培养血清会引入外源性的外泌体，需要选择无血清的培养基进行培养。不同来源的外泌体的理化性质也非常的不同，制备工艺有明显不同；干细胞外泌体下游纯化澄清工艺研究考察工艺环节有澄清方法、离心与过滤方法、材质、孔径和层析等多个工艺环节。外泌体的质量控制需要与产品的最终应用领域相结关联，比如，口服药用辅料级、注射用药、化妆品原料、液体医疗器械级等不同领域，外泌体质量考察和关注点会有所区别。
话题：外泌体多领域产业化及临床应用研究进展
嘉宾：汪巍巍，安龄(上海)生物科技有限公司，外泌体工艺研发专家
汪巍巍专家主要分享了外泌体技术的优势。介绍了安龄生物主要关注外泌体药物的开发。在外泌体生产过程中，先通过3D进行细胞规模化培养，使用低速与高速离心-过滤获得外泌体，对获得的外泌体进行多方面的鉴定分析（表征鉴定-纯度鉴定-功能鉴定）。应用到临床研究中显示：外泌体在皮肤损伤修复方面具有理想的治疗效果（炎性损伤修复）；外泌体对于毛发损伤修复方面也具有较好的促进毛囊再生的效果；外泌体对于肺部损伤修复方面可以达到长期起效的作用。吸入式给药的干细胞外泌体在新冠肺炎治疗中也显示出安全有效的作用。安龄生物与上海长征医院和上海复旦大学附属闵行中心医院同时开启干细胞外泌体的临床研究，主要评价外泌体新药的安全性、耐受性和有效性，后期期待有更多可喜的临床结果与大家分享。
现场盛况 精彩纷呈
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